2 avril 2020

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Observation en 3D de protéines neuronales incriminées dans l’autisme

Observation en 3D de protéines neuronales incriminées dans l’autisme

Publiées dans la revue Neuron le 20 décembre 2007, des études ont été menées pour analyser l’effet des mutations sur l’intégrité de ces protéines ainsi que leur capacité à se reconnaître et à se combiner pour former une connexion fonctionnelle. Ils aident également à mieux comprendre la responsabilité de ces protéines dans l’apparition de certaines formes d’autisme.

Les structures tridimensionnelles d’une protéine neuronale, la neuroligine, et de son complexe avec son partenaire, la neurexine, ont été caractérisées par cristallographie aux rayons X (1) par des chercheurs de la « Biochimie des interactions moléculaires et cellulaires » (CNRS / Université de la Méditerranée) ) et « Architecture et fonction des macromolécules biologiques » (CNRS / Université de Provence / Université de la Méditerranée) (2).

L’association neuroligine-neurexine participe à l’établissement de connexions neuronales dans le cerveau : des défauts dans l’une ou l’autre de ces protéines seraient impliqués dans certains cas d’autisme. Ce travail permet d’analyser l’effet des mutations sur l’intégrité de ces protéines ainsi que leur capacité à se reconnaître et à se combiner pour former une connexion fonctionnelle. Publiés dans la revue Neuron, le 20 décembre 2007, ils aident également à mieux comprendre la responsabilité de ces protéines dans l’apparition de certaines formes d’autisme.

 

L’autisme (3) est un syndrome complexe qui se manifeste, dès les premières années de l’enfance, par des difficultés importantes de communication, de socialisation et d’interactions avec son entourage. Elle touche environ 6 enfants sur 1 000 et 4 fois plus de garçons que de filles (il y a 100 000 personnes autistes en France, dont 40 000 enfants et adolescents). Après une longue période d’accusations psychologiques contre les mères d’enfants autistes, les origines génétiques de l’autisme sont maintenant confirmées et plusieurs marqueurs génétiques, situés sur différents chromosomes, ont été identifiés.

Parmi ces marqueurs figurent ceux codant pour les neuroligines et les neurexines, deux familles de protéines d’adhésion cellulaire situées respectivement de part et d’autre des jonctions entre neurones (ou synapses). L’association d’une neurexine avec une neuroligine contribue à la formation de synapses dans l’enfance, alors que le cerveau est encore plastique et malléable, et à leur bon fonctionnement à l’âge adulte.

Ici, les structures tridimensionnelles d’une neuroligine seule et de la même neuroligine associée à son partenaire, la neurexine, ont été déterminées par cristallographie aux rayons X. En analysant la structure de la neuroligine normale, les chercheurs peuvent prédire les résultats des mutations. et les raisons de l’absence ou du dysfonctionnement de la protéine mutée. L’analyse de la structure du complexe neurexine-neuroligine fournit un niveau d’information supplémentaire car elle révèle comment ces deux partenaires doivent se combiner pour contribuer à la formation d’une synapse fonctionnelle, permettant des connexions neuronales normales. Ces résultats pourraient ouvrir des voies thérapeutiques visant à restaurer la fonction de la ou des protéines mutées.

Les causes exactes de l’autisme ne sont pas encore complètement définies, mais ce travail représente une étape importante car elles suggèrent que les mutations génétiques qui modifient la présence ou la forme des protéines d’adhésion dans le système nerveux influencent leurs interactions, et du même coup, la construction de synapses fonctionnelles.

Notes:

(1) Technique permettant de visualiser atome par atome la structure 3D des protéines.
(2) En collaboration avec un laboratoire de l’Université de Californie à San Diego.
(3) Maladie associant plusieurs origines et symptômes.